7 Sep 2016

El Estudio IMvigor 210

Dr. Enrique Grande
Hospital Ramón y Cajal

En las últimas tres décadas, desde los datos iniciales de cisplatino y carboplatino, ningún fármaco ha sido aprobado para los pacientes con carcinoma urotelial avanzado salvo vinflunina en pacientes refractarios. Por tanto, la supervivencia global de estos pacientes rara vez supera los 15 meses en la práctica clínica habitual.

El PD-L1 (programmed death ligand-1) es uno de los controladores del sistema inmune al inhibir a los linfocitos T citotóxicos principalmente que suelen expresar en su membrana el receptor PD-1. El microambiente tumoral juega un papel clave a la hora de que los tumores uroteliales consigan evadir la acción del sistema inmune a través de distintos mecanismos entre los que se encuentra el aumento de la expresión de PD-L1 como es el caso de un porcentaje muy significativo de tumores de urotelio.

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que se une selectivamente a PD-L1 y evita a su vez la activación de sus receptores PD-1 y B7-1 a la par que disminuye la interacción entre PD-L2 y PD-1. En un estudio inicial de fase I, atezolizumab obtuvo altas respuestas radiológicas en pacientes con carcinomas uroteliales refractarios en relación directa a los niveles de expresión de PD-L1 en las células del sistema inmune infiltrante de los tumores.

El estudio IMvigor 210 es un estudio fase II, multicéntrico, multinacional, abierto, no controlado en el que atezolizumab a una dosis fija de 1.200mg se administró cada 21 días de manera intravenosa a dos cohortes de pacientes. En la cohorte 1 se trataron 119 pacientes que no habían recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada pero que era ineligibles para recibir platino según los criterios clásicos para pacientes “unfit”. Por otro lado, en la cohorte 2 se trataron 310 pacientes que habían recibido al menos una línea de tratamiento sistémico que hubiese contenido platino. No había en esta segunda cohorte restricciones en cuanto al número de líneas previas de tratamiento recibidas. La cohorte 2 fue la que primero se reportó y de hecho ya ha sido publicada en Lancet en marzo de este año 2016. La tasa de respuestas objetivas radiológicas fue del 15% para la población general pero esta respuesta se vio en relación con los niveles de expresión de PD-L1 de manera que en aquellos pacientes con alta expresión por inmunohistoquímica de PD-L1 (2 y 3 cruces) la tasa de respuesta fue del 26%. La mediana de duración de estas respuestas radiológicas no se había alcanzado tras 11.7 meses de seguimiento. No obstante, quizás el dato más prometedor de este estudio fue el de la supervivencia global; por un lado, la mediana alcanzó los 11.4 meses que es un parámetro muy superior a lo esperable con quimioterapia en pacientes refractarios pero por otro lado, el porcentaje de pacientes vivos a los 18 meses resultó en torno al 25% en la última actualización. A pesar de estas cifras, la mediana de supervivencia libre de progresión resultó de apenas 2.1 meses con independencia del nivel de expresión de PD-L1. Este dato confirma el hecho de que quizás los nuevos fármacos inmunoterápicos no deben ser evaluados por su mediana de supervivencia libre de progresión sino por su aumento de la supervivencia global y/o de la calidad de vida. Respecto a la toxicidad, los efectos adversos más relevantes fueron el cansancio (31%) las náuseas (14%), la hiporexia (11%) y el prurito (11%) pero sólo en muy contadas ocasiones efectos adversos fueron de grado 3 ó 4.

La cohorte 1 se acaba de reportar por primera vez en el reciente congreso de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO 2016). Para considerar a los pacientes inelegibles para platino se consideraron aquellos con una función renal entre 30 y 60 ml/min, un grado 2 ó superior de pérdida auditiva o de neuropatía periférica o un estado general catalogado como ECOG 2. La tasa de respuestas radiológicas con atezolizumab en esta población de pacientes fue del 24% incluyendo un 7% de pacientes que alcanzaron respuestas completas. En este caso, las diferencias observadas en términos de tasas de respuestas radiológicas dependiendo de los niveles de expresión de PD-L1 fueron muy escasas ya que en el grupo de sobreexpresión de 2 y 3 cruces la tasa de respuesta fue del 28% por un 21% en el grupo con nula expresión del biomarcador. Un dato interesante de este subgrupo de pacientes es el de que la mediana de tiempo necesario hasta la respuesta radiológica fue de sólo 2.1 meses. La mediana de supervivencia global en los pacientes inelegibles para platino tratados con atezolizumab en monoterapia fue de 14.8 meses lo cual compara favorablemente con los datos que ofrecen la quimioterapia basada en carboplatino tradicional en esta indicación. No se observaron grandes diferencias en términos de supervivencia global según los niveles de expresión de PD-L1 ni se observaron toxicidades distintas a las reportadas en la cohorte de pacientes refractaria a platino.

Los datos de este estudio IMvigor 210 han sido suficientes para la aprobación por la FDA de atezolizumab en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico refractarios a platino.

Referencias

  • Powles T, Eder JP, Fine GD, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature 2014;515(7528):558-62
  • Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909-20
  • Dreicer R, Hoffman-Censits JH, Flaig TW, Grande E, et al. Updated efficacy and > 1-y follow up from IMvigor210: Atezolizumab (atezo) in platinum (plat) treated locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4515)
  • Balar AV, Galsky MD, YLoriot Y, et al. Atezolizumab (atezo) as first-line (1L) therapy in cisplatin-ineligible locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (mUC): Primary analysis of IMvigor210 cohort 1. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA4500)