14 Jun 2016

Publicacion del estudio "Mutations in TSC1, TSC2, and MTOR Are Associated with Response to Rapalogs in Patients with Metastatic

Dr. Guillermo de Velasco
Hospital 12 de Octubre de Madrid

La rapamicina es un antibiótico macrólido aislado originalmente de Streptomyces hygroscopicus, capaz de suprimir el sistema inmunológico mediante el bloqueo de la activación y proliferación de células T. Estudios moleculares definieron el papel de la rapamicina como inhibidor de la actividad de quinasas controlando el crecimiento celular inhibiendo el complejo mTORC1 (diana de rapamicina en células de mamífero), una serina-treonina kinasa que juega un papel central en la regulación del crecimiento, proliferación y supervivencia celular. TSC1 y TSC2 (genes de los complejos de la esclerosis tuberosa 1 y 2) actúan además como supresores de tumores y regulan la señalización de mTORC1. Así, la pérdida o inactivación de cualquiera de estos dos genes da lugar al incremento de la expresión de rhebGTP (una GTPasa de la familia ras), que interacciona de manera directa con mTORC1 causando su activación. Ensayos clínicos demostraron el beneficio de temsirolimus y everolimus para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de células renales (CCRm). Everolimus también ha sido aprobado para tumores neuroendocrinos pancreáticos, cáncer de mama, y astrocitoma subependimario de célula gigante. Sin embargo, la respuesta es muy heterogénea y solo un porcentaje bajo de pacientes se beneficia del tratamiento con inhibidores de mTOR.

El arsenal para el CCRm continúa expandiéndose, siendo la inmunoterapia dirigida la última clase de agentes añadida. Actualmente, existen ocho agentes dirigidos aprobados para el tratamiento del cáncer renal metastásico pero es evidente que la mayoría de los pacientes no recibirán los ocho medicamentos, y muchos pacientes ni siquiera recibirán una tercera línea. Por lo tanto, una pregunta clave es si podemos diferenciar que pacientes deben recibir específicamente un tratamiento con inhibidores de mTOR, con inhibidores del VEGF o PD1. Algunos estudios previos habían mostrado que la pérdida de función de TSC1 y TSC2, o mutaciones activadoras de mTOR podría predecir beneficios terapéuticos a everolimus o temsirolimus en varios tipos cáncer. La primera asociación de respuesta a tratamiento con inhibidor de mTOR se observó en un PEComa un subtipo muy raro de sarcoma en el que las mutaciones en TSC2 son frecuentes. Posteriormente, un paciente con un CCRm con respuesta durante más de un año a everolimus presentaba una mutación inactivante de TSC1. Además, respuestas excepcionales habían sido descritas con everolimus en cáncer de vejiga y cáncer anaplasico de tiroides. Una de las principales conclusiones de estudios analizando patrones de respuesta extrema es que existe frecuentemente evolución convergente en determinadas vías oncogénicas.

En el número Febrero 1, 2016 de Clinical Cancer Research se publicó un estudio en el que correlacionamos las mutaciones en TSC1, TSC2, mTOR con respuesta a inhibidores de mTOR (everolimus o temsirolimus) en pacientes con CCRm. Se analizaron 560 genes en el tejido tumoral de 79 pacientes tratados con inhibidores de mTOR que mostraron resultados clínicos distintos muy dispares: se catalogaron a los pacientes como respondedores si los pacientes obtenían respuesta parcial o enfermedad estable con cualquier reducción del tumor durante al menos 6 meses, y refractarios los pacientes con enfermedad progresiva en los primeros 3 meses de terapia. Sobre la base de estas definiciones, se incluyeron 43 respondedores y 36 no respondedores.

Mutaciones en MTOR, T SC1 o TSC2 fueron más frecuentes en respondedores 12 de 43 (28%) que en los no respondedores 4 de 36 (11%) (p=0.06). Las mutaciones individuales en TSC1 o TSC2 fueron más frecuentes en respondedores 9 (21%) que en no respondedores 2(6%) (p=0.05). Además, 5 de los 12 (42%) pacientes con respuesta parcial tuvieron mutaciones en MTOR, TSC1 o TSC2 comparado con 4 (11%) de 36 no respondedores (p=0.03). Adicionalmente 8 genes se encontraban mutados en al menos 4 (5%) de los 79 tumores.

Actualmente y a pesar de este estudio no podemos predecir con seguridad que pacientes van a responder o presentar una buena evolución con un inhibidor de mTOR. Sin embargo, podemos afirmar que existe una fuerte correlación entre las mutaciones que inactivan en TSC1 o TSC2, y la activación de mutaciones en mTOR, y la respuesta a la terapia con inhibidores de mTOR. Sin embargo, queda también establecido que no todos los tumores con mutaciones en los miembros de la vía mTOR presentará respuestas extraordinarias. Diferentes hipótesis como mutaciones secundarias, cambios epigenéticos o la posibilidad de que algunas mutaciones representan fondo ruido o sean subclonales pueden explicar la falta de respuesta dadas mutaciones en TSC1, TSC2 o mTOR.

Uno de los grandes retos que se presentan, es la realización de ensayos clínicos basket con inhibidores de mTOR que podrían ampliar y optimizar su uso. Sin embargo, para asegurar el éxito se debe caracterizar y definir mejor la lista de genes y las mutaciones que conducen a la sensibilidad a los inhibidores de mTOR. Una mejor determinación de los efectos funcionales de mutaciones en mTOR probablemente sea un requisito imprescindible para precisar estos estudios. Los estudios de respuestas excepcionales como el presentado demuestran que la caracterización genómica de incluso unos pocos pacientes con respuestas extraordinarias puede dar las claves importantes para entender la respuesta y la resistencia terapéutica.