18 Dec 2015

Publicación del Estudio TOPARP. Opinión del Experto

Dra. Elena Castro
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid

Pese a la gran heterogeneidad del cáncer de próstata avanzado, su tratamiento sigue estancado en una situación de “talla única” que dista mucho de los “trajes a medida” de la medicina personalizada que tanto ansiamos y que poco a poco se ha ido haciendo realidad en tumores como la mama o el pulmón. En los últimos años se han aprobado cinco nuevos agentes (seis si consideramos Sipuleucel T, no disponible en Europa) para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastáttico (mCRPC), pero carecemos de factores predictivos de respuesta a cada uno de ellos y desconocemos la secuencia óptima para cada paciente. Todo ello a pesar de los esfuerzos que vienen realizando grandes consorcios internacionales como Stand up to Cancer y The Cancer Genome Atlas encaminados a la clasificación molecular y en la identificación de dianas terapéuticas en cáncer de próstata. Afortunadamente, esta situación puede empezar a cambiar. Si los resultados del estudio TOPARP (Trial of PARP Inhibition in prostate cancer) publicado por Mateo et al en New England Journal of Medicine se confirman en los subsiguientes estudios (TOPARP-B y fase III), la presencia de defectos de reparación del DNA en el tumor será el primer biomarcador predictivo de respuesta a una terapia sistémica en cáncer de próstata. TOPARP abriría así por fin las puertas de la “sastrería a medida” al mCRPC.

En la primera parte del estudio TOPARP que ahora se publica, se incluyeron 50 pacientes con mCRPC que habían recibido al menos una línea de quimioterapia, si bien el 80% de ellos habían recibido 4 o más líneas de tratamiento. Todos los pacientes recibieron 400 mg c/12h de olaparib (un inhibidor selectivo de la PoliADP-ribosa polimerasa) hasta progresión clínica o radiológica o hasta la aparición de efectos secundarios inaceptables. El objetivo primario del estudio era la tasa de respuesta definida como cualquiera de los siguientes: a) Respuesta radiológica, según criterios RECIST 1.1, b) reducción del PSA ≥50% c) reducción en el número de células tumorales circulantes (CTCs) de ≥ 5 a <5 CTCs/7.5 ml de sangre. De los 49 pacientes evaluables, 16 (33%) respondieron al tratamiento: el 22% presentó descenso del PSA, la conversión de CTCs se produjo en el 29%, y de los 32 pacientes con enfermedad medible, 6 hicieron una respuesta radiológica parcial, mientras que en otros 2 la enfermedad se estabilizó. La mediana de duración del tratamiento fue de 12 semanas para los 49 pacientes del estudio, mientras que entre los 16 pacientes que respondieron alcanzó las 40 semanas, y 4 de ellos recibieron olaparib durante más de 12 meses. Las toxicidades Grado 3-4 fueron principalmente hematológicas (20% presentaron anemia, 6% leucopenia, 4% trombopenia y 4% neutropenia) y fatiga (12%), similar a lo observado con el uso de los inhibidores de PARP en otros tumores. Los efectos adversos fueron la causa de suspensión definitiva del tratamiento solamente en 3 pacientes.

El 33% de respuestas objetivas observadas y un perfil de toxicidad más que aceptable en una población previamente muy tratada justifica sobradamente la realización de un estudio fase III, con altas expectativas de éxito que resultase en la aprobación del fármaco por las agencias reguladoras. No obstante, los resultados de TOPARP van algo más allá de lo esperable en un fase II convencional, porque sus autores han identificado prospectivamente y de forma paralela un biomarcador predictor de respuesta al fármaco del estudio (olaparib) y probablemente a toda una familia de fármacos (los inhibidores de PARP) o incluso a dos, ya que se ha sugerido que la presencia de defectos de la reparación del DNA también prediga la respuesta a platinos. En efecto, antes de iniciar el tratamiento se realizaron biopsias de la enfermedad metastásica en todos los pacientes y se extrajo el ADN tumoral para la secuenciación de un panel de 113 genes que incluía aquellos genes frecuentemente alterados en cáncer de próstata, genes relacionados con la reparación del DNA y con la posible respuesta a Olaparib. Los autores denominan “Biomarcador positivo” a aquellos pacientes con deleciones de ambas copias, mutaciones deletéreas o ambas (pero no la pérdida heterozigotaomozigota si no va acompañada de un evento en el otro alelo) en los genes de reparación del DNA. Dicho biomarcador estaba presenete en 16 pacientes (33%), de los cuales el 14 (88%) respondieron al fármaco. Por el contrario, solamente 2 (6%) de los pacientes negativos para el biomarcador respondieron al tratamiento. Además el tiempo libre de progresión radiológica (9.8 meses vs 2.7 meses) y la supervivencia global (13.8 meses vs 7.5 meses) fueron significativamente más prolongadas en los pacientes con defectos de reparación del DNA que en aquellos sin tal defecto. Los autores no han observado ninguna relación entre la respuesta al fármaco y otros eventos genómicos como la expresión de ERG o la pérdida de PTEN, así como con otras variables pronósticas como los niveles de albúmina, fosfatasa alcalina, LDH, PSA, o número de CTCs.

En resumen, con una sensibilidad del 88% y una especificidad del 94%, los defectos de reparación del DNA presentes en un tercio de los pacientes con mCRPC podrían predecir la respuesta a Olaparib.

En vista de estos resultados, en la segunda parte del estudio (TOPARP-B) que ya está en marcha, se incluirán únicamente pacientes positivos para el biomarcador. Esto no solo nos permitirá tener más datos sobre la eficacia del fármaco en estos pacientes sino que además servirá para clarificar algunas cuestiones no resueltas en esta primera parte. Falta por determinar si los defectos de reparación del DNA estaban ya presentes en el tumor inicial y podemos utilizar la biopsia diagnóstica o la pieza de prostatectomía para clasificar a los pacientes o si por el contrario estos defectos se adquieren durante el curso de la enfermedad y es necesario biopsiar las metástasis. La segunda parte del estudio ayudará además a conocer cuál es la frecuencia real de mutaciones germinales en los genes reparadores en esta población y permitirá una estimación de los riesgos de cáncer para sus familiares. Los datos ahora publicados por Mateo et al, señalan que el 6% de los mCRPC habían heredado mutaciones en BRCA2 y otro 6% en ATM, sin que los antecedentes familiares hiciesen sospechar a priori de su existencia.