16 Nov 2015

Cabozantinib en segunda línea de cáncer renal

Álvaro Pinto Marín
Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario La Paz – IdiPAZ, Madrid

En Octubre de 2015 en el New England Journal of Medicine, de forma casi simultánea con su presentación en ECCO 2015, se publicaron los resultados del ensayo METEOR, que compara Cabozantinib frente a Everolimus en pacientes con cáncer renal diseminado, tras haber progresado a un TKI.

Concretamente, en este estudio fase III se incluyeron 658 pacientes con carcinoma renal diseminado, con predominio de histología célula clara, que hubieran recibido previamente un TKI. Sin embargo, no es un ensayo de segunda línea “pura”, ya que podían haber recibido más de una línea previa de tratamiento (en torno a un 30% en ambos brazos). Los pacientes se aleatorizaron a recibir Cabozantinib (a la dosis de 60 mg/día) o Everolimus (a la dosis habitual de 10 mg/día). El objetivo principal del estudio es la supervivencia libre de progresión (SLP).

Este objetivo primario es claramente favorable a Cabozantinib (7.4 vs 3.8 meses, HR 0.58, p<0.001), y se mantiene en el análisis de subgrupos. También es superior en cuanto a tasa de respuestas objetivas (21% vs 5%, p<0.001). En lo que respecta a la supervivencia global (SG), las diferencias también existen a favor de Cabozantinib (HR 0.67, p=0.005), pero sin alcanzar el umbral prefijado de significación estadística para este análisis intermedio (p<0.0019). Debe remarcarse que este análisis se realizó con los primeros 375 pacientes randomizados, por lo que únicamente se observaron 202 eventos para el análisis de la SG; sin embargo, su análisis final requiere 408 eventos, por lo que el seguimiento continúa hasta que se alcancen y, por lo tanto, no se puede descartar que también exista un beneficio en SG.

En cuanto a la seguridad, el perfil de efectos adversos de Everolimus concuerda con lo conocido hasta ahora. Cabozantinib tiene un perfil más similar a otros TKI, siendo las toxicidades grado 3-4 más frecuentes la hipertensión arterial (15%), la diarrea (11%), la astenia (9%) y la enfermedad palmoplantar (8%). Globalmente, no existen diferencias en la aparición de toxicidad grado 3-5 entre ambos brazos (40% para Cabozantinib, 43% para Everolimus).

Si vemos los resultados en perspectiva, en relación con toda la evidencia disponible en esta indicación, estamos ante el fármaco que ofrece una SLP más prolongada, por encima de 7 meses, algo que no se observa en los ensayos de otros fármacos testados y exitosos en esta indicación (Axitinib, Everolimus, Nivolumab). Y todo ello incluyendo a un 100% de pacientes que habían progresado a un TKI, es decir, sin incluir un subgrupo de pacientes tratados únicamente con citoquinas previamente, en los que sabemos que el resultado de los tratamientos siempre es numéricamente mejor. Es probable que esto se encuentre relacionado con el mecanismo de acción del fármaco, ya que tanto Met como AXL, dos de las dianas de Cabozantinib, se han propuesto como mecanismos de resistencia a terapia antiangiogénica.

Por otro lado, debemos esperar a que finalice el seguimiento ya que, con los datos disponibles, es probable que se observe también un beneficio en SG, algo que hasta ahora sólo ha conseguido Nivolumab en esta indicación. Por lo tanto, Cabozantinib aparece como una alternativa sólida, y posiblemente como el TKI con mejores datos en segunda línea para tratamiento del cáncer renal. El panorama global del cáncer renal, tras unos años de relativa “tranquilidad”, parece que vuelve a cambiar; los ensayos positivos de Nivolumab y Cabozantinib en 2ª línea los posicionan como las alternativas terapéuticas más sólidas en un futuro cercano. Quedará por determinar la mejor estrategia secuencial en cada caso, y qué pacientes pueden beneficiarse más de uno u otro tratamiento. Esto, unido al potencial papel de la inmunoterapia en otros ensayos pendientes de resultados, sobre todo en primera línea (Nivolumab + Ipilimumab vs Sunitinib, Atezolizumab + Bevacizumab vs Sunitinib, Sunitinib +/- AGS-003), puede redefinir la estrategia de tratamiento en este tumor en los próximos años.